原料药

达卡巴嗪

  • 产品名称:达卡巴嗪
  • CAS:4342-03-4
  • 别名：达卡巴嗪杂质;达卡巴嗪,98.0%(LC&T;达卡巴嗪,氮烯唑胺;氮烯唑胺;甲嗪咪唑胺;抗黑瘤;三氮烯咪唑胺;三嗪咪唑胺
  • 英文名：Dacarbazine
    • 熔点 199-205°C
    • 沸点 315.57°C (rough estimate)
    • 密度 1.3206 (rough estimate)
    • 折射率 1.7500 (estimate)
    • 储存条件 2-8°C
    • 溶解度 Slightly soluble in water and in anhydrous ethanol, practically insoluble in methylene chloride.
    • 酸度系数(pKa)pKa 4.42 (Uncertain)
    • 水溶解性 Slightly soluble in water, DMSO and ethanol/n
    • Merck 14,2798
    • CAS 数据库4342-03-4(CAS DataBase Reference)
    • EPA化学物质信息1H-Imidazole-4-carboxamide, 5-(3,3-dimethyl-1-triazenyl)- (4342-03-4)
    • 抗肿瘤药达卡巴嗪是一种嘌呤前体类新型抗肿瘤药，能干扰嘌呤的生物合成，同时兼有烷化剂的作用。对小鼠肉瘤-180、肺癌-755、黑色素瘤B16、白血病L-1210均有抑制作用。作用于细胞周期的G2期，主要影响RNA和蛋白质合成，其次为DNA。口服吸收不完全，个体差异大。1次静脉注射后，30min达峰值，6h消失。6h中由尿中排出给药量的30%。不能通过血-脑脊液屏障。
      临床主要使用达卡巴嗪的枸橼酸盐，白色结晶粉末。水溶液酸性较强，pH为1.9～2.3。主要用于恶性黑色素瘤，比羟基脲效果好，如与长春碱、卡莫司汀合用可提高疗效。亦用于肺鳞癌和未分化癌、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤等。对消化道肿瘤效果不佳。
    • 药效学达卡巴嗪结构为嘌呤生物合成前体的类似物（见图1），但生物作用与烷化剂相似，为细胞周期非特异性药物。对数种动物实验肿瘤有抑制作用，主要作用于细胞周期的G2期，对RNA和蛋白质合成的抑制比DNA大。
      达卡巴嗪 结构式
      图1为达卡巴嗪结构式。
    • 药代动力学由于口服吸收不完全并且变化不定，因此达卡巴嗪只由静脉内给药。它先在肝中通过N-去甲基作用成为单甲基形式，然后代谢成为氨基咪唑羧基酰胺(Aminoimidazole carboxamide，AIC)和重氮甲烷。活性的碳离子是从重氮甲烷中形成的。达卡巴嗪具有双相的血浆衰降;半衰期为19分钟及5小时。它很快由肾小管分泌而排除。在6小时内大约40%以不改变的形式排出，尿中主要的代谢产物是AIC。本信息由Chemicalbook晓楠编辑（2015-09-17）。
    • 临床应用对播散的恶性黑色素瘤，疗效优于其他抗癌药。最常采用单剂治疗，也可与BCG，转移因子及米尔法兰联合使用，进行免疫化学联合治疗。用(ABVD)、(MOPP)，对某些预后不良的晚期霍奇金病患者，交替2种联合化疗，可获得长期完全缓解，甚至治愈。对各种肉瘤、脑瘤、肺鳞状细胞癌及小细胞癌，以及儿童神经母细胞瘤等有一定疗效。
    • 药物相互作用1. 与其他抑制骨髓的药物合用时，应减少本品的用量。
      2. 与阿地白介素合用，出现过敏反应的风险增加。
      3. 使用本品时接种活疫苗，将增加活疫苗感染的风险。接受免疫抑制的病人不能接种活疫苗。缓解期白血病病人，至少要停止3个月，才能接种活疫苗。
      4. 达卡巴嗪与氢化可的松琥珀酸钠有配伍禁忌，不宜同用。
    • 不良反应1. 骨髓抑制常是限制剂量的原因，主要影响白细胞及血小板。这一作用与传统的氮芥比较发生较迟。白细胞减少出现在治疗10日以后而血小板减少则在10～15日后，但二者皆可延迟至最后治疗后2～4周才出现。
      2. 恶心和呕吐常出现在用药后1～3小时，呕吐可持续到12小时。这一副作用可以发生在90%病人并可极严重。用药前应用吩噻嗪可能无效。少有情况下，顽固的恶心和呕吐使得治疗必须停止。大多数病人逐渐能耐受，而这些症状在治疗后1～2日即减轻。
      3. 应用达卡巴嗪后曾报导出现一种“流感样”综合征，包括发烧、肌痛和乏力。其他副作用是：注射部位疼痛、颜面潮红、感觉异常、脱发和肝酶水平升高。有报导肝坏死者。达卡巴嗪在动物中有致畸性和致癌性。过敏反应则较罕见。
      4. 本药归于FDA妊娠分类C。
    • 注意事项①有致突变或致畸作用，可能有致癌作用，妊娠妇女禁用；
      ②用药期间应停止哺乳；
      ③对诊断剂的干扰：使用本品时可引起血清尿素氮、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶暂时升高；
      ④水痘或带状疱疹患者禁用，用药期间禁止活病毒疫苗接种；
      ⑤肾功能损害、感染患者慎用本品；
      ⑥用药期间应定期进行血尿素氮、肌酐、尿酸、血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶检查。
    • 化学性质 微黄色结晶或粉末。熔点205℃，也有报道250-255℃（分解）。易溶于酸，微溶于甲醇，乙醇，不溶于水。遇热分解，对酸和光不稳定。
    • 用途 抗肿瘤药。临床上用于恶性黑色素瘤，约20-30%有效，与长春醛碱和卡氮芥合并应用，可提高疗效。此外对肺鳞癌、肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤亦有一定疗效。对消化道癌的疗效不佳。
    • 用途 抗肿瘤药，主要用于黑色素瘤，亦用于软组织肉瘤和恶性淋巴瘤等
    • 生产方法 以氰乙酸乙酯为原料，经加成、胺化、重氮化、偶合、还原、甲酰化、环合、中和、重氮化、缩合，经过中间体β-亚胺基-β-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐，α-脒基乙酰胺盐酸盐，α-脒基-α-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐，5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐而得。

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